Nature 雜志年頭評比了2024年值患上存眷的七大科技，包羅：用于卵白質設想的深度進修、深度假造檢測、段DNA插入、腦機接口、超分辯率成像手藝、細胞圖譜、3D打印納米質料。本年有很多科技立異使人鎮靜，而野生智能是許多範疇的中心腸點。

　　樞紐詞：AI for Biology，卵白質設想，腦機接口，超分辯率成像手藝，細胞圖譜、3D打印納米質料

　　二十年前，在西雅圖的華盛頓大學，大衛·貝克（David Baker）以及他的共事獲患有裏程碑式的科研功效：他們用計較機東西重新設想了一個全新的卵白質——Top7。這條卵白質以猜測的構造折叠，但它是惰性的，沒有任何以意思的生物學功用。現在重新卵白質設想（de novo protein design）曾經十分成熟，成爲能夠用于定制酶以及其余卵白質的適用東西。華盛頓大學的生物化學家尼爾·金（Neil King）暗示“這個手藝太壯大了”，他以及貝克的科研團隊協作，正在設想基于卵白的疫苗以及藥物遞送載體。“一年半從前許多不克不叠夠完成的工作，如今完整不是甚麽難事。”

　　這些前進大部門患上益于愈來愈海量的數據集，能夠用它把卵白質序列以及構造聯絡起來。究竟上，成熟的深度進修也是不成或缺的。

　　“基于序列”的卵白質設想利用了狂言語模子，這一模子也使患上談天機械人ChatGPT等東西的呈現成爲能夠。假如把多肽看做“筆墨”，而卵白序列是由這些“筆墨”構成的文件，算法經由曆程進修實活著界中卵白質的構造，能夠辨認出此中包含的形式。巴塞羅那份子生物學研討所的卵白質生物化學家諾埃利亞·費魯茲（Noelia Ferruz）暗示：“它們真的學會了背地躲藏的語法”。2022年，她的團隊研發了一個被稱作ProtGPT2的算法，這一算法能連續設想很多分解卵白，顛末實驗考證，這些卵白質能夠不變折疊[1]。別的，費拉茲還到場研發了另外一個叫做ZymCTRL的東西，它能進修卵白序列以及功用的數據，進而基于研討需要設想出差別于自然酶的野生酶[2]。

　　在本年各項備受注目標手藝中，列位讀者大概留意到了一個配合主題：深度進修的宏大影響。可是，一個一樣使用深度進修的東西終極並未進入今年度榜單，那就是大受吹噓的野生智能談天機械人。ChatGPT以及同類仿佛曾經籌辦妥到場很多科研事情者的一樣平居事情，在《天然》雜志的2023年度10大人物榜單中，也可見到ChatGPT的身影（見3trp7rg）。2023年9月，《天然》停止了一項問卷查詢造訪，受訪者們以爲ChatGPT是最有效的AI東西，並對它在編程、文獻綜述以及辦理事情方面的潛能暗示悲觀。

　　除了此以外，這種東西能夠協助非英語母語人士潤飾文章，爲他們的文章揭曉以及職業開展攤平門路，關于提拔科研公允大有助益。但是，它們的用途多表現爲省時省力，其實不克不叠改變科研曆程。別的，超越三分之二的受訪者最擔憂的成績是，ChatGPT總會給出誤導性的謎底，以至假造謎底。雖然它們的確值患上存眷，但還需求工夫去完美，才氣真正在科研範疇普遍使用。

　　基于序列的辦法能夠基于已有卵白質的特性，停止革新並構建新的框架。可是，在定制卵白的構造元素或特性（如以可猜測的方法與特定靶標分離的才能）方面，就沒那末好用了。關于這種狀況，“基于構造”（structure-based）的設想辦法愈加有用，在2023年這一辦法也獲患有使人注目標停頓。此中最爲成熟的一些辦法使用了“分散”（diffusion）模子，這種模子也是DALL-E等圖形天生東西的根底。這些算法先是被鍛煉從大批實在卵白質構造中去除了由計較機天生的樂音（noise），當它們能勝利對實在的構造元素以及樂音停止分辯，它們就能夠夠構建出滿意用戶需要同時又契合生物學道理的卵白構造。

　　貝克嘗試室研發的RFdiffusion軟件[3]以及位于美國馬薩諸塞州薩默維爾市的Generate Biomedicines研發的Chroma[4]恰是使用這類戰略，並獲患有明顯的停頓。比方，貝克的團隊正在用RFdiffusion設想全新的卵白質，這類卵白能以及目的靶點嚴密分離，貝克說，那將是“能與靶點外表完善符合”的設想。而新一代的“全原子”版本RFdiffusion[5]，讓用戶能夠用計較機設想出可以分離DNA、小份子以至是金屬離子等非卵白靶點的卵白質。而這些隨之而來的多功用性，爲酶、轉錄調理因子、功用性生物資料以及其余物資的工程設想帶來了全新的能夠性。

　　可公然獲患上的天生式AI算法所獲患上的發作式開展，讓咱們能輕松分解充足以假亂真的圖片、音頻以及視頻。雖然天生的內容能夠文娛群衆，可是，在地緣抵觸頻發以及美國總統推舉辦將降臨的狀況下，經由曆程操作交際媒體，將其看成兵器來相互進犯的例子不足爲奇。

　　呂思偉（Siwei Lyu）是紐約水牛城大學的計較機迷信家，他說，曾經見到大批與以色列-哈馬斯抵觸相幹的由AI天生的“深度假造”圖象以及音頻。而這只不外是一場高危害貓鼠遊戲裏的最新一輪罷了，在這場遊戲中，AI用戶天生棍騙性的內容，呂思偉以及其余媒體取證專家則努力于發明並阻攔這些內容。

　　一種處理計劃是，天生式AI研發職員在這些模子輸出的成果中嵌入躲藏旌旗暗記，爲AI天生的內容打下水印。其余計劃則偏重于內容自己。呂思偉暗示，比方一些顛末假造的視頻將某公世人物的臉部特換成另外一小我私家的臉部特性，而新算法能夠在所交換特性的邊沿辨認出野生的陳迹。一小我私家外耳的共同褶皺能提醒面龐以及頭部並不是來自統一小我私家，而在一些對口型視頻中，當事人的嘴巴被數字化處置，說出一些他並未說過的話，牙齒的非常就能夠夠起到提醒感化。AI天生的照片不只辨認起來相稱順手，還像“活靶”同樣不竭變革。2019 年，意大利那不勒斯費德裏科二世大學的媒體取證專家路易莎·韋爾多利瓦（Luisa Verdoliva）輔佐開辟了FaceForensics++，能夠辨認多少款經常運用軟件假造的面目容貌[6]。但圖象取證辦法常常合用于特定工具以及軟件，怎樣將它們通用化是個應戰。韋爾多利瓦說，“不存在一個通用的檢測器——這十分艱難”。

　　別的，怎樣施行檢測也是個應戰。美國國防部初級研討方案局的“語義取證”（Semantic Forensics）方案曾經開辟了一個用于深度假造闡發的適用東西箱，但正如《天然》雜志所報導的那樣（見Nature 621, 676–679; 2023），各大交際媒體網站並無通例利用這一東西。而擴展利用範疇將會有助于抓取更大都據，爲此，呂思偉團隊開辟了DeepFake-O-Meter[7]。這是一其中間化的大衆算法庫，能夠從差別角度闡發視頻內容，從而辨認出深度假造的內容。這些資本將會起到很大感化，但在將來數年內，咱們很能夠仍要以及AI天生的毛病信息持續奮鬥。

　　2023 年末，美國以及英國的羁系機構初次核准了基于 CRISPR 的基因編纂療法，用于醫治鐮狀細胞病以及輸血依靠型β地中海血虛，這是基因組編纂作爲臨床醫治手腕獲患上的嚴重成功。

　　CRISPR 及其衍熟手藝利用可編纂的短鏈RNA，將Cas9等DNA內切酶指導到特定的基因組位點。它們是嘗試室研討中的通例手腕，用于封閉出缺點的基因並引入細小的序列變革。准確、法式化地插入逾越數千個核苷酸的較大DNA序列十分艱難，但新興手藝或能讓迷信家交換出缺點基因的樞紐片斷或插入功用完整一般的基因序列。加利福尼亞州斯坦福大學的份子遺傳學家叢樂（Le Cong）以及共事們正在研討單鏈退火卵白（SSAPs）——一種病毒濫觞的份子，能夠介導 DNA 重組。與去除了Cas9的DNA剪切功用的CRISPR-Cas體系相分離時，這些SSAPs就能夠將長達2千個堿基對的DNA片斷精准插入人類基因組。

　　其余辦法例借助了先導編纂（prime editing），這是一種基于CRISPR的辦法，來引入充任“著陸墊”的小引列。這些序列能夠挑選性地招募酶，進而將段DNA精准拼接到基因組中。比方，2022 年，麻省理工學院的基因組工程師奧馬爾·阿布達耶（Omar Abudayyeh）、喬納森·古騰伯格（Jonathan Gootenberg）以及他們的共事，初次形貌了經由曆程特定位點靶向元件停止編纂插入的辦法（PASTE）。這類辦法能夠准確插入長達3萬6千個堿基對的 DNA段[8]。叢樂說，PASTE出格合用于對體外培育的病人細胞停止潤飾，並且作爲PASTE根底的先導編纂手藝曾經展開臨床研討。但如果在內停止細胞潤飾，SSAP或許能供給一種愈加簡約的計劃：PASTE需求三種差此外病毒載體來遞送，與由兩部門構成的SSAP體系比擬，是個較爲粗笨的體系，而這能夠會影響其編纂服從。雖然雲雲，即使是服從相對付較低的基因置換戰略也足以加重很多遺傳病的病症。

　　究竟上，這類辦法其實不然則對人類安康有嚴重意思。中國迷信院的高彩霞研討團隊開辟出了PrimeRoot，這類辦法也借助了先導編纂將酶指導至特定靶點，進而插入長達2萬個堿基對的DNA片斷，這已在水稻以及玉米中勝利使用[9]。高彩霞以爲，這項手藝可普遍使用于農作物，讓其擁有抗病以及抗病原體才能，連續鞭策基于CRISPR的動物基因組編纂的立異海潮。她說，“我信賴這項手藝終極可使用于任何一栽種物”。

　　帕特·貝內特（Pat Bennett）的語速比常人慢，偶然還會用詞不妥。但思索到活動神經元疾病*曾一度讓她沒法用語言來抒發本人，現在如許曾經是相稱大的前進。

　　*譯注：又稱肌萎縮性嵴髓側索軟化症（ALS），即群衆俗知的漸凍症，初始病症凡是包羅手臂或腿部肌肉抽搐以及有力、吞咽艱難或語言不清，終極會招致沒法掌握挪動、語言、進食以及呼吸所需的肌肉。

　　貝內特的病愈患上益于一款先輩的腦機接口裝備，由斯坦福大學的神經迷信家弗朗西斯·威利特（Francis Willett）以及他在美國BrainGate研發團體的共事所開辟[10]。威利特以及共事在貝內特的大腦中植入電極以追蹤神經元舉動，而後鍛煉深度進修算法將這些旌旗暗記轉化爲言語。顛末多少周的鍛煉，貝內特每一分鍾能說出多達62個單詞，而這一裝備的辭彙量高達12.5萬——是普通英語利用者辭彙量的兩倍多。生物工程師詹妮弗·科林格（Jennifer Collinger）在賓夕法尼亞州匹茲堡大學停止BCI手藝研發，她說：“他們交換的速率其實是太驚人了”。

　　已往多少年除了BrainGate的實驗，另有其余多少項研討，這些研討證實了BCI手藝能夠協助有嚴峻神經毀傷的患者，讓他們從頭患上到落空的妙技，從而加重對旁人的依靠。利·霍赫伯格（Leigh Hochberg）是布朗大學的神經學家，同時也是BrainGate的賣力人。他說，此中一些停頓源于咱們對各種神經疾病患者大腦的功用神經剖解學常識的不竭積聚。他也彌補道，機械進修所驅動的闡發辦法極大地拓寬了這些常識，這將連續提醒怎樣才氣更好地安排電極，以及怎樣更好地解碼電極所收羅到的旌旗暗記。

　　別的，研討職員還在使用基于野生智能的言語模子來放慢解讀患者試圖抒發的內容——素質上就是大腦的“主動補全”。這是威利特研討的中心內容，也是加州大學舊金山分校神經內科大夫愛德華·張（Edward Chang）指導的團隊的另外一項研討的中心內容[11]。在這項研討中，BCI神經假體讓一名因中風而沒法說線個單詞的速率停止交換——約莫是英語利用者均勻語言速率的一半，但比她從前利用的言語幫助裝備快了五倍多。該範疇在其余方面也獲患有停頓。2021 年，科林格以及美國匹茲堡大學的生物醫學工程師羅伯特·高特（Robert Gaunt）將電極植入一位四肢癱瘓者的活動以及軀體覺患上皮層，讓他可以倏地、准確地掌握帶有觸覺反應的機器臂[12]。別的，BrainGate以及荷蘭烏德勒支大學醫學中間正在各自展開自力的臨床研討，位于紐約布魯克林的BCI公司Synchron也在測試一個能讓癱瘓者掌握計較機的體系——這是首個産業界出資的BCI儀器臨床實驗。

　　作爲一位重症監護專家，霍赫伯格火急期望將這些手藝帶給殘障狀況最爲嚴峻的病人。跟著BCI功用不竭開展，他看到了它在醫治中度認知停滯以及感情停滯等肉體疾病中的後勁。他說：“基于腦機接口的閉環神經調理體系可覺患上許多人供給極大的協助”。

　　2014年，斯特凡·黑爾（Stefan Hell）、埃裏克·貝齊格（Eric Betzig）以及威廉·莫納（William Moerner）因突破了限定光學顯微鏡空間分辯率的“衍射極限”（diffraction limit），配合患上到了諾貝爾化學獎。隨之而來的納米級准確視角，爲份子標准成像嘗試開拓了寬廣的遠景。雖然雲雲，一些研討職員仍等待患上到更好的成像結果——而且他們正獲患上飛速停頓。拉爾夫·容曼（Ralf Jungmann）是德國普拉內格馬克斯·普朗克生物化學研討所納米手藝研討員，在談到一種在原子級分辯率之上重修卵白的辦法時，他說：“咱們正在勤奮減少超分辯率顯微鏡與冷凍電鏡等構造生物學手藝之間的差異”。

　　2022年末，黑爾以及他在哥廷根馬克斯·普朗克多學科迷信研討所的團隊初次涉足了這一範疇。他們接納的辦法名爲MINSTED，操縱特地的光學顯微鏡，這類辦法能以2.3埃*（約四分之一納米）的精度分辯單個熒光標簽[13]。

　　*譯注：埃斯特朗，簡稱埃，標記Å，是一個長度計量單元，一埃長短常之一納米（即1 Å = 10–10 m= 0.1 nm）。

　　德國哥廷根大學醫學中間神經迷信家阿裏·沙伊布（Ali Shaib）以及西爾維奧·裏佐利（Silvio Rizzoli）指導的團隊開辟了“一步納米級擴大”（ONE）顯微鏡手藝，固然還不克不叠到達上述的高分辯率，不外，史無前例的是，ONE顯微鏡做到了間接對單個卵白質以及多卵白複合物的精密構造停止成像[15]，不只是別離純化的卵白，還可以使用于胞內卵白質。

　　ONE基于收縮顯微成像手藝，將樣品中的卵白質與水凝膠基質停止化學耦合，再將卵白質酶解，隨後讓水凝膠的體積收縮到1000倍。卵白碎片因而在各個標的目標上被平均拉伸，既保存了卵白質構造，又讓利用者可以利用常見共聚焦顯微鏡，分辯出本來僅僅相隔多少納米的特性。在談到卵白質的特性外形時，裏佐利說：“咱們提取抗體，將它們放入凝膠中，在收縮後對它們停止標識表記標幟，成果發明，‘哇——能夠看到Y外形！’”

　　裏佐利說，ONE顯微鏡手藝能夠協助人們深化理解顯現靜態構象的生物份子，或是經由曆程血液樣本對帕金森病等卵白質錯構疾病停止可視化診斷。容曼一樣對RESI的後勁布滿。它能夠用來記載疾病或藥物醫治過程傍邊單個卵白質重組，以至有能夠放到更小的範疇。“或許這還不是空間分辯率極限的起點”，容曼說，“還能夠更進一步。”

　　假如你想就近找一家咖啡館，google輿圖能夠找到四周的門店，並報告你該怎樣走。的地形則要龐大很多，今朝尚能幹與之相媲美的導航體統。不外，在單細胞闡發以及“空間組學”辦法的鞭策下，各類細胞圖譜方案正在獲患上停頓，將很快爲生物學家帶來他們盼望已久的跨構造細胞圖譜。

　　在這些方案中，範圍最大的——大概也是最具野心的——是人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）。2016年，英國辛克斯頓維康桑格研討所的細胞生物學家莎拉·泰克曼（Sarah Teichmann）以及加利福尼亞州南舊金山的生物手藝公司基因泰克的研討與晚期開辟部賣力人阿維夫·雷格夫（Aviv Regev）配合倡議了該項結合方案。該名目組約莫有3000名迷信家，他們來自近100個國度，研討工具則是來自1萬名募捐者的構造。不外，細胞圖譜以及份子圖譜的互相穿插組成爲了一個宏大的生態體系，人類細胞圖譜只是此中的一部門。人類生物份子圖譜方案（HuBMAP）以及經由曆程促進立異神經手藝停止大腦研討® (BRAIN) 建議的細胞普查同盟（BICCN）也從屬于此中，這兩個方案均由美國國立衛生研討院贊助。別的，另有由華盛頓州西雅圖市艾倫研討所贊助的艾倫腦細胞圖譜（Allen Brain Cell Atlas）。

　　據斯坦福大學基因組學家、HuBMAP指點委員會前結合主席邁克爾·斯奈德（Michael Snyder）所說，經由曆程開辟可以在單細胞程度解讀份子內容的闡發東西，並將這些手藝倏地貿易化，這在必然水平上爲圖譜事情的展開供給了根底。比方，斯奈德的團隊通例利用加州普萊森頓10X Genomics公司的Xenium 平台，停止空間轉錄組學闡發，該平台每一周能夠同時檢測 4 個構造樣本中約400個基因的抒發。而多重抗體辦法能在單細胞層面追蹤大批卵白質，比方馬薩諸塞州馬爾伯勒的Akoya生物迷信公司所開辟的PhenoCycler平台。研討者可利用其天生的數據重修構造的三維構造。別的，其余的“多組學”辦法讓迷信家可以同時闡發統一細胞中的多種差別份子，包羅RNA的抒發、染色質的構造以及卵白質的散布。

　　借助這些手藝，2023年無數十項研討宣布了他們在器官特同性細胞圖譜方面所獲患上的停頓。比方，人類細胞圖譜在6月份公布了對人類肺部49個數據集的綜合闡發[16]。泰克曼說：“有了這個十清楚晰的肺部圖譜，咱們就能夠理解肺纖維化、各種腫瘤，以至是COVID-19等疾病中發作的變革”。2023年，《天然》雜志公布了一篇文章（見3vbznk7），重點引見了HuBMAP獲患上的停頓，《迷信》雜志也發文具體引見了BICCN的事情（見/3nsf4ys）。

　　今朝人類細胞圖譜另有大批事情需求實現，按照泰克曼的估量，最少需求五年工夫。可是，一旦完整繪制進去，這將是價值令媛。比方，泰克曼猜測將來能夠操縱圖譜數據，來指點構造以及細胞特同性藥物靶向。斯奈德則火急期望理解，關于癌症以及腸易激綜合征等龐大疾病，細胞微情況會怎樣提醒疾病危害以及病因。“這個成績能在2024年處理嗎？我以爲不大能夠——答複這一成績還需求日久天長的勤奮”，斯奈德說，“但它是全部範疇的宏大驅動力”。

　　納米標准偶然會發作奇異而風趣的工作。這能夠會給質料迷信的猜測帶來艱難，但也象征著納米級修建師能夠制作出擁有共同特征的輕質質料，如更高的強度、與光或聲音發作特定反響，以及更強的催化或儲能才能。

　　今朝有許多辦法用以准確制作這種納米質料，此中大部門都是利用激光來激發光敏質料的“光聚合”（photopolymerization）成型。這些辦法的普遍利用存在很多障礙，已往多少年中，迷信家們在克制這些障礙方面獲患有長足的前進。

　　此中之一即是速率。亞特蘭大佐治亞理工學院的工程師蘇拉布·薩哈（Sourabh Saha）說，與其余納米級3D打印辦法比擬，利用光聚正當組裝納米構造的速率約莫快三個數目級。這關于嘗試室利用來講能夠曾經充足，但關于大範圍消費或産業加工來講仍是太慢。2019 年，薩哈以及香港中文大學的機器工程師陳世祈（Shih-Chi Chen）及其共事暗示，他們能夠經由曆程利用圖案化的二維光片（patterned 2D light-sheet）而不是傳統的脈沖激光來加快聚合反響[17]。薩哈說，“如許一來，聚合速率就進步了一千倍，並且還能連結100納米標准的質料特性”。包羅陳世祈在內的研討職員在隨後的事情中成立了更快完成納米制作的其余辦法[18]。

　　另外一項應戰是，並不是一切質料都能經由曆程光聚合反響間接打印，比方金屬。不外，位于美國帕薩迪納的加州理工學院質料迷信家茱莉亞·格裏爾（Julia Greer）奇妙地開辟出另外一種辦法。2022 年，她以及她的共事形貌了一種辦法，在這類辦法中，光聚合水凝膠可用作微標准模板；而後在這些模板中注入金屬鹽並停止處置，從而引誘金屬在膨脹的同時構成模板構造[19]。固然這項手藝最後是針對微標准構造開辟的，但格裏爾團隊也將這類戰略用于納米制作，研討職員非常等待將來操縱鞏固耐用的高熔點金屬以及合金，來制作出功用性納米構造。

　　最月朔個停滯多是最難打破的——經濟合用性。按照薩哈的說法，很多光聚合辦法中利用的脈沖激光體系本錢高達50萬美圓以上。可是，更自制的替換品正在不竭出現。比方，德國卡爾斯魯厄理工學院的物理學家馬丁·韋格納（Martin Wegener）以及共事們研討出了持續激光器。這類激光器比尺度脈沖激光器更自制、更松散、耗電更少[20]。而且，格裏爾曾經建立了一家公司，旨在將制作納米構造金屬板的工藝貿易化，這類金屬板或可用于制作下一代裝甲或飛機以及其余運輸器的超耐用抗打擊外層等。

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